- Organ-on-a-chip: complex systeem voor preklinische proeven
- Body-on-a-chip-platform zou geneesmiddelenonderzoek kunnen versnellen
- Kan geavanceerde brain-on-a-chip het menselijk brein nabootsen?
- Kunnen we met OOAC-technologie betere kankermedicijnen ontwikkelen?
- De toekomst op microschaal
Al geruime tijd werken onderzoekers aan een kosteneffectiever en humaner alternatief voor dierproeven en een efficiënter alternatief voor klinische proeven. Klinische onderzoeken zijn niet alleen enorm tijdrovend – vooral voor degenen die op nieuwe medicatie wachten – de kosten ervan zijn ook torenhoog. Uit schattingen blijkt zelfs dat de wereldwijde uitgaven voor klinische onderzoeken tegen 2025 naar verwachting oplopen tot $68,9 miljard per jaar. Aangezien de slagingskans bij klinische onderzoeken voor geneesmiddelen en vaccins niet hoger is dan 20 procent, is het van cruciaal belang dat wetenschappers een oplossing vinden waarmee we de duur van en de ontwikkelingskosten voor het testen van nieuwe geneesmiddelen kunnen terugdringen. Een veelbelovende optie zou het organ-on-a-chip-systeem (OOAC) kunnen zijn dat het functioneren van menselijke organen nabootst.
Organ-on-a-chip: complex systeem voor preklinische proeven
In 2010 introduceerden professor Donald Ingber en zijn team aan het Wyss Institute van Harvard University het eerste biomimetische microsysteem dat longfuncties reproduceert. Het team testte de effecten van silica-nanodeeltjes op de longen en bestudeerde de reacties op orgaanniveau op bacteriën en inflammatoire cytokines, kleine signaaleiwitmoleculen die “cel-naar-celcommunicatie in immuunreacties en de beweging van cellen naar plaatsen van ontsteking, infectie en trauma mogelijk maken”. In de paper die twee jaar later werd gepubliceerd deed het team verslag over het gebruik van het lung-on-a-chip-apparaat om een nieuwe behandeling voor longoedeem te testen.
Het microfluïde-apparaat is een eenvoudig maar zeer slim ontwerp. Het is zo groot als een memorystick en gemaakt van helder polymeer met microkanalen die niet groter zijn dan tientallen tot honderden micron. Hoewel ze klein zijn, hebben de microkanalen een groot oppervlak en een hoge massaoverdracht. Dit maakt nauwkeurige controle van chemische en fysische eigenschappen mogelijk dat vergelijkbaar is met die in levende organen. Het apparaat omvat twee evenwijdige holle kanalen die door een poreus membraan gescheiden worden. In het ene kanaal worden orgaanspecifieke celculturen geplaatst en in het andere komen endotheelcellen die bloedvaten imiteren. Het poreuze membraan ertussen zorgt voor de uitwisseling van moleculen als medicijnen en cytokines.
De ontwikkeling van dit systeem biedt een solide basis voor het creëren van een complexer systeem dat de fysiologie van het menselijk lichaam nabootst. Hiermee kunnen wetenschappers de farmacokinetiek (hoe medicijnen worden verspreid en gemetaboliseerd) en de farmacodynamiek (hoe medicijnen werken in het systeem en de effecten op het systeem) observeren.
Body-on-a-chip-platform zou geneesmiddelenonderzoek kunnen versnellen
Het team is er nu in geslaagd om een body-on-a-chip-platform te creëren, bestaande uit 10 verschillende biomimetische organ-on-a-chip-micro-apparaatjes. Het model bestaat uit een bloed-hersenbarrière, hersenen, hart, long, nier, lever, darmkanaal en huid. Dankzij dit connected systeem kunnen wetenschappers de werking van nieuwe medicijnen op het hele lichaam observeren, vertellen Dr. Donald Ingber, Wyss founding director, en Judah Folkman, professor of vascular biology aan Harvard Medical. “De gelinkte organen binnen het body-on-a-chip-model kunnen voorspellen welke medicijnen optimaal werken in het doelorgaan terwijl de toxiciteit in de andere organen tot een minimum wordt beperkt”.
Het team publiceerde in januari 2020 twee papers over dit onderwerp. De eerste paper presenteert het model en in de tweede wordt de computationele schaalmethode van het model uiteengezet. Eenvoudig gezegd zijn de wetenschappers erin geslaagd een systeem te bedenken dat de experimenten met de orgaanchips kan vertalen naar de respectievelijke maatregelen die overeenkomen met het menselijk lichaam. Het “Intergoator-instrument” bestaat uit robotica voor de vloeistofbehandeling, software en een geïntegreerde mobiele microscoop. Dr. Richard Novak, een van de auteurs van beide studies, senior staff engineer aan het Wyss Institute en de man achter het apparaatontwerp, benadrukt het belang van de studie, aangezien deze aantoont dat het nu mogelijk is om te voorspellen hoe een stof zich verspreidt over het connected systeem.
“In deze studie hebben we de vasculaire kanalen van acht verschillende orgaanchips, waaronder darm, lever, nier, hart, long, huid, bloed-hersenbarrière en hersenen, serieel met elkaar verbonden met behulp van een sterk geoptimaliseerde bloedvervanger. Tegelijkertijd perfuseerden we de individuele kanalen met orgaanspecifieke cellen. Het instrument wist de levensvatbaarheid van alle weefsels en hun orgaanspecifieke functies gedurende meer dan drie weken in stand te houden. Nog belangrijker is dat het instrument het mogelijk maakte om de weefselspecifieke verdeling van een chemische stof over het hele systeem kwantitatief te voorspellen”. Ingber voegt eraan toe dat deze aanpak hen in staat stelde “een fysiologisch gekoppelde body-on-a-chip te creëren en op elk punt in het systeem monsters te nemen van deze stroom”.
Kan geavanceerde brain-on-a-chip het menselijk brein nabootsen?
Het menselijk brein is een van de meest complexe organen in ons zenuwstelsel en bestaat uit miljarden cellen die zich allemaal anders gedragen. Het is dan ook een enorme uitdaging om de cellulaire samenstelling van de hersenen op een chip te reproduceren. Onderzoekers aan het Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) zijn er echter in geslaagd om eerst neuronen van knaagdieren te kweken op een 2D brain-on-a-chip-apparaat en deze te vervangen door hersenceltypen die verantwoordelijk zijn voor neuronale gezondheid en functie. Het belangrijkste element van het onderzoek is dat het een nauwkeurigere weergave van de (complexiteit van de) hersenen mogelijk maakt. Het toont bovendien het vermogen van het model om het gedrag van cellen in de hersenen van dieren na te bootsen.
“Wat we hebben gedaan in ons eerdere werk heeft duidelijk gemaakt dat we de cellulaire complexiteit van deze apparaten moesten verbeteren om de functie van de hersenen in een dierlijk systeem nauwkeuriger te kunnen samenvatten”, vertelt biometrisch wetenschapper en onderzoeksleider Heather Enright. “Het doel was om deze andere sleutelceltypen op te nemen in verhoudingen die relevant waren. We stelden de hypothese dat de neuronen in deze complexe culturen zich op dezelfde manier zouden gedragen als in de hersenen – en daar hebben we inderdaad aanwijzingen van gezien”.
Kunnen we met OOAC-technologie betere kankermedicijnen ontwikkelen?
Het ontwerpen van chips waarvan de structuur menselijke organen nabootst is al complex maar het modelleren van tumoren en de progressie van kanker en metastasen is zo mogelijk nog gecompliceerder. Onderzoekers van Kyoto University hebben nu een nieuw tumor-on-a-chip-systeem ontwikkeld waarmee de omgeving in het lichaam nagebootst kan worden. De chip is zo groot als een munt en heeft een putje van één millimeter in het midden waarin de celkweek geplaatst wordt. Cellen die als bloedvaten dienen worden langs de ‘micropalen’ rondom het putje geplaatst. Zodra de celkweek geplaatst is ontwikkelen zich bloedvaten die zich aan de kweek hechten. “Deze perfuseerbare vasculatuur stelt ons in staat voedingsstoffen en medicijnen in het systeem toe te dienen en de omgeving in het lichaam na te bootsen”, legt eerste auteur Nashimoto uit. Hij concludeert dat “bij lage doses het voordeel van de voedingsstroom opweegt tegen het effect van het tumormedicijn”.
De toekomst op microschaal
Bij preklinisch geneesmiddelenonderzoek worden dieren vaak gebruikt om de effecten van een geneesmiddel te testen en bij in vitrotesten beoogt men biologische eigenschappen in een reageerbuis waar te nemen. Deze methoden leveren geen van beide echter nauwkeurige resultaten op. Dit komt omdat interacties tussen geneesmiddelen en organen en de belangrijke effecten die dit kan hebben op het menselijk lichaam op deze manier niet goed kunnen worden bestudeerd. Een andere aanpak was daarom van belang.
Organs-on-a-chip-systemen bieden een effectiever en humaner alternatief om medicijnen te ontwikkelen en te testen. En hoewel het nog een tijd zal duren voordat we een microsysteem ontwikkeld hebben dat het complexe gedrag van menselijke organen perfect nabootst, bieden doorbraken als OOAC-technologie enige hoop dat we binnenkort veel sneller en goedkoper effectieve medicijnen kunnen ontwikkelen. Wie weet is ons meest effectieve wapen in de strijd tegen ziekte binnenkort wel de microchip!
